基本信息

产品描述

Quisinostat (JNJ-26481585) 2HCl是一种新型的，第二代HDAC抑制剂，对HDAC1最有效，无细胞试验中IC50为0.11 nM，作用于HDACs 2，4，10，和11适度有效；比作用于HDACs 3，5，8，和9选择性强30倍，对HDACs 6和7作用效果最弱。Phase 2。

靶点（IC50 & Targe）

HDAC1,0.11nM

HDAC10,0.46nM

HDAC11,0.37nM

HDAC2,0.33nM

HDAC4,0.64nM

体外研究

体外, JNJ-26481585有效抑制一组重组HDAC酶，最有效抑制HDAC1，IC50为 0.11 nM，另外抑制其他家族成员如HDAC2, 4, 10和 11时效果稍微低点，IC50分别为0.33 nM, 0.64 nM, 0.46 nM 和0.37 nM。[1] JNJ-26481585 作用于实体瘤和血癌细胞系，如肺癌，乳腺癌，结肠癌，前列腺癌，脑癌，和卵巢癌细胞系，IC50 为3.1 到 246 nM，具有广谱抗增殖活性，作用于多种人类癌细胞系时，JNJ-26481585效果比 Vorinostat, R306465, Panobinostat, CRA-24781, 和 Mocetinostat 好。[1] 最新研究显示JNJ-26481585 在低纳摩尔浓度时通过耗尽Mcl-1及诱导Hsp72产生而促进骨髓癌细胞死亡。[2]

体内研究

JNJ-26481585按最大耐受剂量(10 mg/kg腹腔注射及40 mg/kg口服处理)作用于对HDAC1敏感的A2780卵巢癌模型3天，导致产生HDAC1-调节的荧光, 可测的抑制肿瘤生长效果。而且, 与5-fluorouracil/Leucovorin相比，JNJ-26481585更有效抑制C170HM2大肠癌肝转移。[1]

激酶实验

HDAC 活性实验 :

使用杆状病毒感染的Sf9细胞表达全长HDAC蛋白。此外, HDAC3共表达作为与人类NCOR2作用的复合体。为了测定含HDAC1细胞复合体活性, 免疫沉淀反应的HDAC1复合体和组蛋白H4肽段生物素-(6-氨基)Gly-Ala-(乙酰基[[3H)Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2]的[3H]乙酰基标记的片段在50μL酶实验buffer(25mM HEPES (pH 7.4),1 M 蔗糖, 0.1 mg/mL BSA 和0.01% (v/v) Triton X-100)中温育。在37oC下温育45分钟，或者在室温下温育30分钟。加入底物之前，加入浓度不断增加的HDAC抑制剂，然后在室温下预温育10分钟。温育后，加入35μL 终止 buffer (1 M HCl 和0.4 M 乙酸)终止反应。用800μL乙酸乙酯提取释放 [3H]乙酸，然后通过闪烁计数器量化。通过Western blot 分析，测定等量的进行免疫沉淀反应的HDAC1。

细胞实验

Cell lines: NCL-H2106, Colo699和 LNCAP

Concentrations: 0到300 nM

Incubation Time: 24 小时

Method: 使用MTT测定HDAC抑制剂抑制细胞增殖的效果。使用Alamar Blue法测定非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系的增殖。为了测定 血癌细胞系的增殖，细胞温育72小时，通过 MTS实验测评毒性。进行三次平行实验，测定 IC50。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 在腹股沟区皮下注射HCT116人类结肠癌细胞的雄性NMRI nu/nu无胸腺鼠, 腹腔注射溶于1 mL 0.9% NaCl(pH 7.3)的C170HM2细胞悬浮液的雄性MFI裸鼠

Formulation: JNJ-26481585在2 mg/mL 20%羟丙基-β-环糊精(终 pH 为8.7)中配制

Dosages: ≤10 mg/kg

Administration: 口服处理或腹腔注射

(Only for Reference)

参考文献

[1] Arts J, et al. Clin Cancer Res, 2009, 15(22), 6841-6851.

[2] Stühmer T, et al. Br J Haematol 2010, 149(4), 529-536