基本信息

产品描述

ABT-737是一种BH3模拟抑制剂，作用于Bcl-xL，Bcl-2和Bcl-w，无细胞试验中EC50分别为78.7 nM，30.3 nM和197.8 nM；但对Mcl-1， Bcl-B及Bfl-1没有抑制作用。Phase 2。

靶点（IC50 & Targe）

Bcl-2,30.3nM(EC50)

Bcl-B,1.82μM(EC50)

Bcl-w,197.8nM(EC50)

Bcl-xL,78.7nM(EC50)

Bfl-1,>10μM(EC50)

体外研究

ABT-737降低BCL-2/BAX异质二聚体,而诱导HL60细胞凋亡,但是对细胞周期分布没有抑制效果。ABT-737也诱导细胞色素C从线粒体中释放，促进BAX构象改变，BAX与凋亡相关。在白血病模型中，ABT-737按30 mg/kg处理，阻断53%白血病负荷，且使鼠寿命明显延长。ABT-737不会导致血细胞数和血清组成发生异常。[1]通过使Mcl-1失活而使抵抗细胞（Hela和MCF-7）对ABT-737敏感。当Mcl-1无效时，ABT-737也导致BAX/BAK-依赖的细胞色素C释放。ABT-737延长携带BCL-2肿瘤的鼠寿命。[2]ABT-737从BCL2’s BH3结合袋取代BIM,使BIM激活BAX,诱导线粒体透化作用,快速致死慢性淋巴细胞性白血病(CLL)细胞。[3] Noxa正向调节增强H196细胞对ABT-737敏感性。ABT-737抑制多种SCLC细胞系，包括NCI-H889, NCI-H1963, NCI-H1417, NCI-H146等的增殖，并诱导细胞凋亡。最近研究显示，ABT-737作用于ATLL细胞，明显诱导HTLV-1感染的T细胞凋亡。ABT-737按100 mg/kg剂量作用于ATLL鼠模型显示出强抗癌活性。[5]

体内研究

ABT-737按30 mg/kg剂量作用于白血病模型，抑制白血病负担值达53% , 且明显延长鼠寿命。ABT-737不会引起血细胞数和血浆化学性质发生变话。[1] ABT-737延长移植BCL-2传感肿瘤的鼠寿命。[2] ABT-737按100 mg/kg剂量作用于ATLL鼠模型具有强抗癌活性。[5]

激酶实验

荧光偏振实验:

测定GST-BCL-2蛋白家族与FITC-BIM BH3域结合的亲和力。100 nM GST-BCL-2家族融合蛋白和不同浓度 ABT-737在PBS温育2分钟。然后，加入20 nM FITC-BIM BH3 肽。进行荧光偏振，测定IC50值。

细胞实验

Cell lines: SCLC细胞系，包括NCI-H889, NCI-H1963, NCI-H1417, NCI-H146, NCI-187, DMS79, NCI-1048, NCI-H82, NCI-H196, H69AR,和DMS114

Concentrations: 0.001-10 μM

Incubation Time: 48小时

Method:SCLC细胞在含10%人血浆的 100 μL 组织培养基的96孔培养板上处理48小时，使用MTS测定存活细胞。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 注射ER细胞的Scid 鼠

Formulation: 30% 丙二醇, 5% Tween-80, 65% D5W (5% 葡萄糖水溶液) (pH 4−5)

Dosages: 20 mg/kg和30 mg/kg

Administration: 腹腔注射

(Only for Reference)

参考文献

[1] Konopleva M, et al. Cancer Cell, 2006, 10(5), 375-388.

[2] van Delft MF,et al. Cancer Cell, 2006, 10(5), 389-399.

[3] Del Gaizo Moore V, et al. J Clin Invest, 2007, 117(1), 112-121.

[4] Tahir SK, et al. Cancer Res, 2007, 67(3), 1176-1183.

[5] Ishitsuka K, et al. Cancer Lett, 2012, 317(2), 218-225.

[6] Konopleva M, et al. Cancer Res, 2008, 68(9), 3413-3420.

[7] Wade M, et al. Cell Cycle, 2008, 7(13), 1973-1982.

[8] Paoluzzi L, et al. Blood, 2008, 112(7), 2906-2916.

[9] Li R, et al. Mol Pharmacol, 2009, 75(5), 1231-1239.